临床试验方案修订对临床试验结果和费用的制约

临床试验车可行性是必要临床试验车才成功有序开展的当年提，其一经制订并批准后就应当形同虚设。在单单的临床试验车开展过程当中，有时对临床试验车可行性确有必要进行增订。但是，如果增订不够谨慎的话，就不太可能受到影响到试验车结果、试验车短周期和试验车经费。

长期以来，对于药学英国公司和CRO英国公司而言，因临床试验车可行性的增订而加剧的计划外的推迟、当中断和花费都是非常大的单打独斗。尽管拥有严格和深再入的内部审查和批准后步骤，大多数增补的可行性还是但会增订多次，引人注意是III期研究课题。

英国塔夫茨药品合作开发研究课题当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型药学英国公司和CRO英国公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的在世界上临床试验车可行性，并对相应当的984次可行性增订进行分析，以知晓如何管理和增加计划外的大量花费，以及对已增补可行性做重大扭转而加剧的研究课题推迟持续性。明确见表1。

研究课题只分析了进一步的、在世界上性的可行性增订。即在在世界上范围内、经过评议但会或者税务部门批准后后，还须要内部批准后的才能拟定的增订。仅局限于某个国家政府的增订被排除在外。

参予这项研究课题的英国公司包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车可行性当中，有57%年中了至少一次的进一步增订，最少每个可行性有2.1次进一步增订，其当中31个可行性增订次数至少5次。另外，I期、II期和III期可行性的最少增订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步增订当中，2015年样本为45%被参予的英国公司视为“部分”或“完全”可以能避免的。可以能避免的增订包括：可行性设计有缺陷、叙述当年后不一致以及再入组标准不可行。这类增订在2010年的研究课题可行性当中比例为33%。另外，每3个进一步增订当中就有1个被定义为“完全不不太可能避免”，包括原材料上的变化和税务部门要求的增订。见表2。

进一步增订大多数引发在再入组先决条件(62%)，其当中23%引发在首名受试者第一次药物当年。15%的进一步增订引发在停止再入组后。就增订推展者而言，74%由申办方发起，20%是因为税务部门的要求而进行的，另外有6%是由于主要研究课题者的理由。

增订使得研究课题整整加长，基本研究课题持续整整和药物短周期分别最少缩减了18%和64%。最少来看，与没有增订可行性的研究课题相比，引发至少1次进一步增订的研究课题持续整整要长3个月(580天vs 490天)。

从合作开发成本来看，增订后的研究课题可行性通常比未增订当年单单检验和再入组病征数明显缩减。另外，进一步增订的拟定须要花费合作开发成本，II期和III期可行性的1次增订所限于到的必要款项当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步增订既但会对检验和再入组起到致力的作用，但也但会导致更长的药物短周期和较低的款项。本研究课题显示，一个十分相似的增订但会缩减65天的研究课题短周期(当中位值)。缩减的整整里，46%用于分派所须要的扭转。而总整整表的43%与获得高管层以及评议但会批准后相研究课题结果显示，III期研究课题的一项进一步增订的合作开发成本的当中位值是53.5万美元，比刚开始预期的要高。这个位数仅反映必要合作开发成本，而且因为参予调查的英国公司只简报了部分合作开发成本，这个位数并不完整。增订可行性加剧的三高的必要合作开发成本是变更供应当商合同以及额外支付给评议但会的款项。而因此缩减的间接合作开发成本无疑远高于必要合作开发成本。据估算成功合作开发一个新药的款项(必要合作开发成本加上与临床合作开发的人力物力和公共设施相关的合作开发成本)，拟定一项III期研究课题可行性的进一步增订加剧的间接合作开发成本的总数比必要合作开发成本高3-4倍。

可行性增订加长了临床研究课题持续的整整，最大的代价是推迟了市场上应当用属于自己治疗方法和那些须要给予这些药品的病征的整整。很多英国公司都已经预见，应当增加大量增订可行性的情形引发。

要增加不必要的可行性增订，要对上游的研发计划和可行性设计过程进行重要的改进。以外越来越多的英国公司采用预测性的分析，以在早期决策先决条件设法增加可行性变更基频。针对可行性增订开展后续研究课题，包括评估可行性增订分派对整整受到影响，对研究课题当中心分派效率颗粒度分析，以及知晓参予研究课题的受试者的经验。

意味着的药品合作开发处于较低的风险、更低的效率和较低的投资环境当中，增加不太可能避免的可行性增订，可以节省整整和款项，意味着资源的而政府，并推展研究课题较低效的分派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，笔记：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《亚太地区药品检查动态研究课题》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5