临床试验方案修订对临床试验结果和花费的影响

乳癌建议书是必要乳癌顺利并行积极开展的假定，其从此以后制订并首肯就应当严格拒绝执行。在实际的乳癌积极开展过程中所，有时对乳癌建议书已对合理来进行修定。但是，如果修定够慎重的话，就可能影响到飞行测试结果、飞行测试短时间尺度和飞行测试拨款。

长期以来，对于制药Corporation和CROCorporation而言，因乳癌建议书的修定而致使的计划外的拖延、中所断和花费都是很大的同样。尽管拥有严格和深先入的实际上初审和首肯流程，大多有数草稿的建议书还是才会修定多次，相当多是III期归纳。

美国塔夫茨药剂技术开发归纳中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药Corporation和CROCorporation合作关系，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球乳癌建议书，并对相应当的984次建议书修定来进行归纳，以了解如何管理和下降计划外的大量花费，以及对已草稿建议书认真实质性扭转而致使的归纳拖延可能。确切见表1。

归纳只归纳了实质性突破的、国际性的建议书修定。即在全球范围内、经过小组或者监管机构首肯后，还必须实际上首肯的才能出台的修定。据估计限于某个各地区的修定被排除全都。

策划这项归纳的Corporation有有数有艾伯维、Alexion、安进、安斯毓秀、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个飞行测试建议书中所，有57%个人经历了据估计一次的实质性突破修定，平均每个建议书有2.1次实质性突破修定，其中所31个建议书修定次有数超过5次。另外，I期、II期和III期建议书的平均修定次有数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质性突破修定中所，2015年有数据为45%被策划的Corporation视为“部分”或“实际上”可以不致的。可以不致的修定有有数：建议书设计缺陷、叙述从前后不一致以及先入组国际标准不可行。这类修定在2010年的归纳建议书中所比例为33%。另外，每3个实质性突破修定中所就有1个被定义为“实际上不可不致”，有有数采购上的变化和监管机构承诺的修定。见表2。

实质性突破修定大多有数牵涉到在先入组收尾(62%)，其中所23%牵涉到在首名受试者第一次药剂从前。15%的实质性突破修定牵涉到在中所断先入组后。就修定发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管机构的承诺而来进行的，另外有6%是由于主要归纳者的原因。

修定使得归纳短时间更长，整体归纳持续短时间和药剂短时间尺度分别平均降低了18%和64%。平均来看，与并未修定建议书的归纳相比，牵涉到据估计1次实质性突破修定的归纳持续短时间要长3个月(580天vs 490天)。

从采购成本来看，修定后的归纳建议书通常比未修定从前实际挑选出和先入组患者有数明显降低。另外，实质性突破修定的出台必须花费采购成本，II期和III期建议书的1次修定所关的到的并不必须开销中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质性突破修定既才会对挑选出和先入组起到致力的起到，但也才会造成更加长的药剂短时间尺度和更加高的开销。本归纳推断，一个典型的修定才会降低65天的归纳短时间尺度(中所位值)。降低的短时间内都，46%用于拒绝执行所必须的扭转。而总短日期的43%与拿到高管层以及小组首肯相归纳结果推断，III期归纳的一项实质性突破修定的采购成本的中所位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个有大写字母据估计反映并不必须采购成本，而且因为策划调查的Corporation只报告了部分采购成本，这个有大写字母不一定完整。修定建议书致使的最多的并不必须采购成本是调整加供应当商合同以及额外偿还给小组的开销。而因此降低的间接采购成本无疑远高于并不必须采购成本。据计算成功技术开发一个新药的开销(并不必须采购成本加上与临床技术开发的机具和配套关的的采购成本)，出台一项III期归纳建议书的实质性突破修定致使的间接采购成本的总计比并不必须采购成本高3-4倍。

建议书修定更长了临床归纳持续的短时间，小得多的代价是拖延了市场上应当用最初治疗法方法和那些必须得到这些处方药的患者的短时间。很多Corporation都已经似乎，应当下降大量修定建议书的情形牵涉到。

要下降不合理的建议书修定，要对上游的研发计划和建议书设计过程来进行重要的改进。目从前越来越多的Corporation采用预测性的归纳，以在现代权衡收尾设法下降建议书简化高频率。针对建议书修定积极开展后续归纳，有有数评估建议书修定拒绝执行对短时间影响，对归纳中所心拒绝执行可靠性颗粒度归纳，以及了解策划归纳的受试者的经验。

当从前的药剂技术开发保持稳定更加高的可能会、更加高的可靠性和更加高的房地产环境污染中所，下降可不致的建议书修定，可以节省短时间和开销，意味着资源的转移，并推动归纳更加高效的拒绝执行。

(；也：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，原作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

标题转载于《国际处方药检查自适应归纳》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5